AG娱乐城 蔡涛博士在南开大学访学期间，师从著名有机合成化学家——朱守非教授（国家杰青，万人领军），开展铁催化炔烃的碳锌化反应研究。近日，以第一作者在国际顶级学术期刊《Journal of the American Chemical Society》上发表了题为《Iron-Catalyzed Chemodivergent Sequential Reactions of Alkynes and Organozinc Reagents》的研究论文（DOI: 10.1021/jacs.6c05428）。南开大学为第一完成单位，绍兴大学为第二完成单位。《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society，JACS）由美国化学会于1879年创办，是化学领域的顶级期刊，2026年影响影子16.6。该研究首次发现了铁催化中独特的“蝴蝶效应”，即在二亚胺吡啶（PDI）三齿钳形配体中，仅将亚胺碳位的甲基取代变为氢取代，即可使同一组底物在两条不同反应路径之间发生完全分流，分别构建两类结构不同的多取代1,3-二烯基锌试剂。机理研究揭示了开放壳层铁催化剂中密集分布的自旋态势能面对微小配体扰动的放大作用，为丰产金属催化剂的精细选择性调控提供了新思路。

在酶催化中，通过定向进化等技术，突变单个或少数氨基酸残基即可显著提升催化活性甚至完全改变反应路径，其中许多突变的残基甚至不在活性口袋内（图1A）。这凸显了酶体系在精细分子调控中的非凡效率——一种可被称为“催化剂蝴蝶效应”的现象。相比之下，尽管化学家已通过配体调控实现了众多发散性选择性的实例，但这种控制通常需要对配体进行大幅结构改造，甚至使用完全不同的催化剂体系才能实现不同的选择性（图1B）。酶与小分子催化剂在选择性调控上的差距可能源于：酶具有高度有序的三维结构和高度特异性的活性空腔。即使微小的氨基酸替换也能引发级联的空间和电子效应，导致反应性的显著变化。小分子催化剂结构相对简单，局部修饰对活性位点的电子或空间环境影响有限，难以产生类似的“蝴蝶效应”。在多组分反应中实现选择性控制更为困难，因为涉及多个化学键的同时形成与断裂，需要精确控制每一步的化学选择性、区域选择性和立体选择性，并进一步实现发散性结果——迄今仅有少数成功实例。

图1 铁催化中的蝴蝶效应

该研究意外发现，在铁催化脂肪族端炔与二烷基锌试剂的化学发散性串联反应中，化学选择性完全由PDI配体上的单取代基决定：1）当亚胺碳上的取代基为甲基时，反应主要生成二聚/氢锌化产物；2）当亚胺碳上的取代基为氢时，反应反而生成二聚/碳锌化产物。该取代基变化不改变配位原子、配体骨架或催化口袋，分子量仅改变6%，却导致两种结构相似的催化剂之间化学选择性的完全反转。其他3d金属（Co、Ni、Mn、Cu）配合相同配体时未能表现出相同反应性。这类现象在化学催化中极为罕见，表明开壳层铁催化剂确实可以像酶一样展现出惊人的“催化剂蝴蝶效应”。

为何一个并不直接参与配位的甲基，会使反应路径发生如此显著的改变？围绕这一问题，进行了大量的机理研究。首先从C1与二乙基锌的反应中分离并表征了Fe-Zn双金属配合物Int-1；单晶X射线衍射、零场⁵⁷Fe穆斯堡尔谱与DFT计算共同表明，该物种具有开壳层Fe(II)电子结构。进一步的化学计量实验和氘代实验支持体系中存在活性Fe‒H物种，后者很可能由Fe‒Et中间体经β-H消除形成（图2A）。DFT计算表明（图2B），C1和C4催化体系的化学选择性并非简单由Fe–Et中间体中β-H消除与第一次乙基迁移插入之间的直接竞争所决定。对于两种催化剂，乙基迁移插入的能垒均为15.0–16.6 kcal/mol，明显低于氢转移过程，说明反应初始阶段更倾向于形成乙基迁移插入产物，真正决定反应分流的是后续中间体的演化及第二次迁移插入过程。以C1体系为例，Fe–Et物种Me-4int1可经乙基迁移插入形成Me-6int2b，但该中间体进一步发生第二次迁移插入需要克服较高能垒，因而在动力学上并不占优；同时，Me-6int2b还可与二乙基锌发生转金属化，再生Me-4int1。由此，在C1催化下，二聚化/氢锌化路径的总体能垒为21.8 kcal/mol，略低于二聚化/碳锌化路径的22.3 kcal/mol，与实验中2a为主产物的结果一致。相比之下，C4体系中两条路径的能量排序发生反转：二聚化/碳锌化路径的总体能垒为20.6 kcal/mol，低于二聚化/氢锌化路径的21.5 kcal/mol，从而选择性生成3a。为进一步理解甲基/氢取代为何能够造成这一细微而关键的能量差异，他们比较了第二次迁移插入的关键过渡态Me-6ts2b和H-6ts2b（图2C）。结果显示，在Me-6ts2b中，N-芳基与亚胺平面之间的二面角为71.1°；而在H-6ts2b中，该角度减小至61.9°，表明氢取代体系能够为迁移插入提供更具柔性的局部反应空间。其根源在于，亚胺碳位的甲基会对N-芳基片段的旋转产生更强的空间限制，而氢取代则允许该片段进行更充分的构型调节。扭曲—相互作用分析进一步印证了这一结论：从相应Fe–Et中间体到关键过渡态的构型畸变能，Me-4int1→Me-6ts2b为46.9 kcal/mol，比H-4int1→H-6ts2b的45.6 kcal/mol高1.3 kcal/mol。这一看似微小的畸变能差异，正是两种催化剂在第二次迁移插入步骤中呈现不同反应性的主要结构来源。

图2 机理研究

更具启发性的是，两种催化剂在关键迁移插入过程中表现出明确的自旋态依赖性：第一次迁移插入主要在四重态势能面上进行，而决定反应路径分流的第二次迁移插入则更有利于在六重态势能面上发生（图2D）。以C1体系为例，若第二次迁移插入沿四重态路径进行，过渡态Me-4ts2b中一根Fe–N键需显著拉长至2.645 Å，表明亚胺配位点发生部分解离；这是因为第二次迁移插入涉及体积更大的反应中间体，三齿配位状态下的反应空间难以满足其构型需求，因而不得不付出较高的配位键削弱与构型畸变代价。相反，在六重态势能面上，较高自旋态带来更长的Fe–N键距和更开放的配位环境，无需额外解离Fe–N键即可容纳反应底物，使第二次迁移插入更为有利。尽管C1与C4的取代基变化并未改变催化剂的整体自旋态，但甲基与氢取代所引入的微小空间和能量扰动，能够在开放壳层铁催化剂密集分布的多自旋态势能面中被显著放大，最终导致两条反应路径的化学选择性完全反转。这正是本工作所揭示的铁催化“蝴蝶效应”的本质。

文章链接：//pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.6c05428